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L’attivazione della microglia è fondamentale per modulare il processo neuroinfiammatorio e la progressione patologica delle malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (AD). Le cellule della microglia sono coinvolte nella formazione di barriere attorno alle placche neuritiche extracellulari e nella fagocitosi del peptide β-amiloide (Aβ).

Cosa aggiunge questa ricerca
La malattia parodontale (PD) altera l’attivazione infiammatoria e la fagocitosi Aβ da parte delle cellule microgliali, con conseguente attivazione della microglia. I batteri associati alla malattia parodontale promuovono direttamente un fenotipo pro-infiammatorio e fagocitico nella microglia.

Conclusioni
I risultati dello studio supportano un ruolo diretto dei patogeni associati alla malattia parodontale nella neuroinfiammazione.

La malattia parodontale, o parodontite, è una malattia infiammatoria orale causata dalla risposta immunologica dell’ospite ai patogeni parodontali. 

Può diventare causa di neuroinfiammazione ed essere implicata nella fisiopatologia di varie malattie neurodegenerative, inclusa la malattia di Alzheimer (AD). 

Uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati su Journal of Neuroinflammation, ha ipotizzato e indagato il coinvolgimento della microglia, la prima linea di difesa del cervello, come risposta all’infiammazione legata ai batteri della parodontite.

Microglia, microbiota e parodontite

La microglia rappresenta la popolazione di fagociti mononucleati residenti all’interno del sistema nervoso centrale (SNC). Condivide caratteristiche fenotipiche e funzionali con i macrofagi ed è essenziale per la risposta immunitaria e infiammatoria del cervello. 

La microglia viene rapidamente attivata da una stimolazione esogena o da cambiamenti del microambiente, e rilascia citochine con una sovraregolazione delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità II (MHC II). È anche implicata nella fagocitosi di agenti patogeni e detriti, inclusa la proteina amiloide-beta (Aβ), caratteristica della malattia di Alzheimer (AD), attraverso diverse tipologie di recettori tra cui i recettori scavenger e il recettore per i prodotti finali della glicosilazione avanzata (RAGE). 

Pertanto, la microglia rappresenta la prima linea di difesa nel cervello e avvia la risposta infiammatoria nel momento in cui vengono rilevati eventuali segnali di pericolo rappresentati da stimoli o detriti infettivi.

Parodontite e batteri coinvolti nella neuroinfiammazione

La parodontite cronica è una degradazione lenta, progressiva e irreversibile dell’apparato di sostegno del dente (parodonto), che porta alla perdita dei denti. Inizia a causa della disbiosi del microbioma della cavità orale e si traduce in infiammazione locale, contribuendo infine all’infiammazione sistemica cronica o all’accesso diretto dei microbi orali al sistema nervoso centrale attraverso la circolazione sistemica. 

La parodontite è associata a malattie neurodegenerative e processi neuroinfiammatori attraverso l’azione  di mediatori circolanti rilasciati da diverse specie batteriche. 

Ad esempio alcune specie di Treponema associate a parodontite sono state rilevate nel cervello di casi di AD, e il lipopolisaccaride (LPS) associato a Porphyromonas gingivalis è stato rilevato anche nel cervello dei pazienti con AD. Nei topi, la neuroinfiammazione e la formazione di placche amiloidi si sono sviluppate dopo ripetute applicazioni orali di P. gingivalis. Tuttavia, non è chiaro se i patogeni associati alla malattia parodontale possano attivare direttamente la funzione microgliale. 

Parodontite e attivazione della microglia

Utilizzando un modello preclinico di malattia parodontale indotta da legature, che avvia la risposta infiammatoria generando disbiosi microbica dovuta all’accumulo di placca attorno ai molari mascellari, mimando l’eziopatogenesi della malattia nell’uomo, è stato scoperto che le cellule microgliali stimolate con un microbioma associato alla parodontite venivano attivate e innescavano una risposta immunitaria pro-infiammatoria attraverso l’attivazione di TLR2 e TLR9 su stimolazione microbica. 

È stata anche rilevata una fagocitosi potenziata di Aβ nella microglia attivata attraverso la sovra espressione di MSR1, che è stata ridotta utilizzando inibitori TLR2 e TLR9. Questo dimostra un impatto diretto e specifico mediato dal microbioma associato alla malattia parodontale sull’attivazione delle cellule microgliali.

Il ruolo dei batteri Klebsiella

I batteri del genere Klebsiella sono stati identificati come preminenti nel microbioma dei topi dopo la colonizzazione microbica sperimentale associata alla malattia parodontale. Nella cavità orale dei topi dopo l’induzione sperimentale della parodontite, la specie prevalente risultava essere K. variicola. 

È stato confermato che tale specie batterica è in grado di attivare direttamente le cellule microgliali e di sovra regolare l’espressione delle citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-1β e IL-6, suggerendo che questo microrganismo associato alla parodontite potrebbe avere fattori di virulenza unici e potrebbe promuovere una maggiore neuroinfiammazione. 

Inoltre si è osservato come TLR2 e TLR9 fossero altamente espressi nella microglia durante questa attivazione, ed è stato anche rilevato un aumento della fagocitosi Aβ42 dalla microglia attivata mediata dalla sovraespressione di MSR1. In vitro, l’espressione dell’mRNA di IL-1β, IL-6 e NF-kB era significativamente e dose-dipendente aumentata dopo la stimolazione con K. variicola.

Conclusioni 

I dati hanno dimostrato che la malattia parodontale ha indotto l’attivazione delle cellule microgliali a più livelli. I microrganismi associati alla malattia parodontale hanno stimolato direttamente le cellule microgliali attraverso il legame con TLR2 e TLR9, aumentando l’espressione di citochine infiammatorie e la fagocitosi di Aβ42, anche attraverso l’attivazione di  NF-κB che aumenta l’espressione di citochine pro-infiammatorie e MSR1. 

Inoltre, l’MSR1 espresso dalla fagocitosi cellulare di Aβ42 mediata dalla microglia dimostra l’impatto dell’infezione parodontale sulle cellule microgliali del cervello, mediata dalla microglia attivata di Aβ42 dimostra l’impatto dell’infezione parodontale sulle cellule microgliali cerebrali, che possono contribuire all’inizio e alla progressione della neuroinfiammazione nei processi neurodegenerativi.